Esta mutación del coronavirus se ha apoderado del mundo. Los científicos están intentando entender por qué.

Trabajadores de la salud del University of South Florida Health toman pruebas de coronavirus el 25 de junio de 2020 en un centro comunitario en Tampa. (Octavio Jones/Getty Images)
By Sarah Kaplan and
Joel Achenbach July 9

Cuando aparecieron los primeros casos de coronavirus en Chicago, en enero, tenían las mismas firmas genéticas que un germen que había aparecido en China semanas antes.

Pero cuando Egon Ozer, especialista de enfermedades infecciosas de la Escuela de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern
examinó la estructura genética de las muestras del virus de pacientes locales, notó algo diferente.

Un cambio en el virus estaba apareciendo una y otra vez. Esta mutación, asociada con las epidemias en Europa y Nueva York, terminó controlando la ciudad. Para mayo, estaba presente en 95% de todos los genomas que Ozer secuenció.

A primera vista, la mutación parecía trivial. Alrededor de 1,300 aminoácidos fungían como elementos básicos de una proteína en la superficie del virus. En el virus mutante, las instrucciones genéticas de uno de esos aminoácidos —el número 614— cambió en la nueva variación de una “D” (símbolo de ácido aspártico) a “G” (símbolo de glicina).

Sin embargo, la localización era significativa, porque el cambio había ocurrido en la parte del genoma que codifica la importantísima “proteína de pico”, la estructura sobresaliente que le da al coronavirus su perfil en forma de corona y que le permite entrar a las células humanas de la manera en que un ladrón abre una cerradura.

Su ubicuidad es innegable. De los aproximadamente 50,000 genomas del nuevo virus que los investigadores a nivel mundial han subido a una base de datos compartida, cerca de 70% portan la mutación, designada oficialmente como D614G, pero más conocida entre los científicos como “G”.

La pequeña mutación encontrada en la variante dominante de coronavirus

Como todos los coronavirus, el SARS-CoV-2 tiene una serie de espigas características que rodean su núcleo. Estos picos son los que permiten que el virus se una a las células humanas.

Espiga

SARS-CoV-2

Aminoácido 614

Una mutación que afecta la proteína de pico del virus cambió el aminoácido 614 de "D" (ácido aspártico) a "G" (glicina). La investigación sugiere que este pequeño cambio, que afecta a tres cadenas de aminoácidos idénticas, podría hacer que la proteína espiga sea más efectiva, mejorando la infecciosidad del virus.

Fuente: GISAID, informes posteriores

AARON STECKELBERG / EL POSTE DE WASHINGTON

“G” no solo ha dominado el brote en Chicago, sino que se ha apoderado del mundo. En la actualidad, los científicos están esforzándose para entender lo que eso significa.

Al menos cuatro experimentos de laboratorio sugieren que la mutación hace que el virus sea más infeccioso, aunque solo una de esas investigaciones ha sido revisadas por pares. El estudio, liderado por científicos del Laboratorio Nacional de Los Álamos y publicado el 2 de julio en la revista científica Cell, sostiene que los pacientes con la variante G tienen, de hecho, más virus en sus organismos, lo que hace que sean más propensos a contagiar a otros.

La mutación no parece enfermar más a las personas, pero a cada vez más científicos les preocupa que sí haya logrado que el virus sea más contagioso.

“El estudio epidemiológico, junto con nuestros datos, realmente explican por qué la propagación de la variante G en Europa y Estados Unidos fue tan rápida”, dijo Hyeryun Choe, viróloga de Scripps Research y autora principal de un estudio sin publicar sobre la capacidad intensificada de infección de la variante G en cultivos celulares en laboratorios. “Esto no es accidental”.

Sin embargo, podrían haber otras explicaciones sobre el dominio de la variante G: predisposiciones en los sitios donde los datos genéticos están siendo recolectados, peculiaridades en el momento de su propagación que le dieron al virus mutado un punto de apoyo temprano en poblaciones vulnerables.

“La conclusión es que todavía no hemos visto nada definitivo”, afirmó Jeremy Luban, virólogo de la Escuela de Medicina de la Universidad de Massachusetts.

La pugna para revelar el misterio de esta mutación refleja los desafíos de la ciencia durante la pandemia del coronavirus. Con millones de personas infectadas y miles muriendo a diario alrededor del mundo, los investigadores deben obtener un balance de alto riesgo entre obtener y compartir información lo más rápido posible y asegurarse de su veracidad.

La mutación de la proteína Spike se hace cargo

Una mutación en la proteína espiga del virus SARS-CoV-2 cambia solo un aminoácido en una cadena de aproximadamente 1,300, pero podría hacer una diferencia en cómo el virus ataca a las células humanas. La mutación (llamada D614G), que apareció por primera vez en enero, se encuentra en lo que se ha convertido en la variante dominante del coronavirus.

Nuevas muestras semanales en el subconjunto global de muestras GISAID de Nextstrain

100%

Proporción de muestras con la mutación D614G

50%

Proporción de muestras sin la mutación D614G

0%

Enero 2020

marzo

Mayo

junio

Los datos incluyen 3.006 muestras adquiridas el 24 de junio.

JOE FOX / EL POSTE DE WASHINGTON

Fuente: Nextstrain, GISAID

Una mejor ganzúa para abrir cerraduras

Se puede imaginar al SARS-CoV-2, el novedoso coronavirus que causa la enfermedad COVID-19, como un ladrón extremadamente destructivo. Incapaz de vivir o reproducirse por sí solo, irrumpe en las células humanas y coopta a su maquinaria biológica para que cree miles de copias de sí mismo. Eso deja una estela de tejido dañado y detona una respuesta del sistema inmunitario que para algunas personas puede llegar a ser desastroso.

Este proceso de replicación es caótico. Aunque tiene un mecanismo de “revisión” al copiar su genoma, el coronavirus frecuentemente genera errores, o mutaciones. La amplia mayoría de esas mutaciones no tienen efecto sobre el comportamiento del virus.

Pero desde que se secuenció por primera vez el genoma del virus en enero, los científicos han estado en la búsqueda de cambios significativos. Y muy pocas mutaciones genéticas son más significativas que las que afectan la “proteína de pico”, la herramienta más poderosa del virus.

Esta proteína se adhiere a un receptor en las células respiratorias llamado ACE2, el cual abre la célula y le permite al virus ingresar. Mientras más efectiva sea la proteína de pico, más fácil el virus irrumpirá en el organismo de su huésped. Incluso cuando la variante original del virus surgió en Wuhan, China, fue evidente que la proteína de pico en el SARS-CoV-2 ya era bastante efectiva.

SARS-CoV-2

copias

SARS-CoV-2

ACE2

ARN

El SARS-CoV-2 usa su pico para unirse al receptor ACE2, permitiendo el acceso a la célula.

El ARN del virus se libera en la célula. La célula lee el ARN y produce proteínas.

Las proteínas se ensamblan en nuevas copias del virus, que luego infectan más células.

AARON STECKELBERG / EL POSTE DE WASHINGTON

Pero podría haber sido incluso más efectiva, afirmó Choe, quien ha estudiado proteínas de pico y la manera en que se enlazan al receptor ACE2 desde la epidemia del síndrome respiratorio agudo grave en 2003.

La proteína de pico del SARS-CoV-2 tiene dos partes que no siempre se mantienen estables. En la versión del virus que surgió en China, afirmó Choe, la parte más externa —la que el virus necesita para adjuntarse a un receptor humano— se desprendía con bastante frecuencia. Con esta ganzúa defectuosa para abrir cerraduras, al virus le costaba mucho más invadir células huésped.

“Creo que esta mutación logró compensar eso”, dijo Choe.

A través de un estudio de ambas versiones del gen utilizando un virus sustituto en una placa de Petri de células humanas, Choe y sus colegas encontraron que los virus con la variante G tenían más proteínas de pico, y las partes exteriores de esas proteínas eran menos propensas a romperse. Esto hizo que el virus fuera aproximadamente 10 veces más infeccioso en el experimento de laboratorio.

La mutación no parece conducir a peores desenlaces en la enfermedad en los pacientes. Tampoco alteró la respuesta del virus a los anticuerpos de pacientes que tuvieron la variante D, afirmó Choe, lo que sugiere que las vacunas que están siendo desarrolladas basadas en la versión original del virus serán efectivas contra la nueva cepa.

Choe ha subido un informe que describe este estudio al sitio web BioRxiv, donde los científicos pueden mostrar investigaciones no publicadas que todavía no han sido revisadas por pares. Choe también presentó el informe a una revista académica, la cual no lo ha publicado todavía.

La distintiva capacidad de infección de la cepa G es tan fuerte que los científicos habían sido atraídos a la mutación incluso sin buscarla.

Neville Sanjana, genetista del New York Genome Center y la Universidad de Nueva York, estaba intentando averiguar qué genes le permitían al SARS-CoV-2 infiltrarse en las células humanas. Pero en experimentos basados en una secuencia genética tomada de uno de los primeros casos del virus en Wuhan, tuvo dificultades para lograr que esa forma del virus infectara células. Entonces, el equipo cambió a un modelo del virus basado en la variante G.

“Nos quedamos impactados”, dijo Sanjana. “¡Voilà! Vimos un incremento enorme en la transducción viral”. Repitieron el experimento en muchos tipos de células y en todas las oportunidades la variante resultaba ser muchísimo más infecciosa.

Sus hallazgos, mostrados como trabajos prepublicados en BioRxiv, coincidieron en general con lo que Choe y otros científicos estaban viendo.

Sin embargo, el equipo de Nueva York ofrece una explicación diferente a la razón del incremento de la capacidad infecciosa de la variante. Mientras que el estudio de Choe propone que la mutación hizo que la proteína de pico fuera más estable, Sanjana afirmó que los experimentos de las últimas dos semanas, que todavía no se han hecho públicos, sugieren que la mejora sucede de hecho en el proceso de infección. Su hipótesis es que la variante G es más eficiente en el inicio del proceso de invadir la célula humana y controlar su maquinaria de reproducción.

A Luban, quien también ha estado experimentando con la mutación D614G, le atrae una tercera posibilidad: sus experimentos sugieren que la mutación le permite a la proteína de pico cambiar su forma cuando se adjunta al receptor ACE2, lo que mejora su habilidad de fusionarse con la célula huésped.

La diferencia en los métodos de creación del virus modelo podrían explicar estas discrepancias, afirmó Luban. “Pero lo que queda claro es que algo está pasando”.

Preguntas sin responder

Si bien estos experimentos son convincentes, no son concluyentes, afirmó Kristian Andersen, un virólogo de Scripps que no estuvo involucrado en ninguno de los estudios. Los científicos necesitan averiguar por qué han identificado diferentes mecanismos para el mismo efecto. Todos los estudios todavía deben pasar la revisión por homólogos, y deben reproducirse utilizando la versión real del virus.

Incluso así, dijo Andersen, sería muy pronto afirmar que la variante G se transmite más rápido entre las personas.

Los experimentos de cultivo celular han estado errados en el pasado, señaló Anderson Brito, biólogo informático de la Universidad Yale. Los primeros experimentos con la hidroxicloroquina, un medicamento para la malaria, mostraron señales de que era efectiva combatiendo el coronavirus en una placa de Petri. El medicamento fue promocionado por el presidente Trump, y la Administración de Medicamentos y Alimentos lo autorizó para su uso en emergencias de pacientes hospitalizados de COVID-19. Sin embargo, esa autorización fue revocada este mes tras conseguirse evidencia de que el medicamento “tenia pocas probabilidades de ser eficaz” contra el virus y planteaba posibles riesgos de seguridad.

Hasta el momento, el estudio más amplio sobre transmisión ha venido de Bette Korber, una bióloga informática del Laboratorio Nacional de Los Álamos, quien ayudó a construir una de las bases de datos de genoma viral para rastrear el VIH más grandes del mundo. En un informe publicado la semana pasada, Korber y sus colegas alegan que la variante G “puede tener una ventaja física” que explica su dominio abrumador.

Usando dos métodos estadísticos, los investigadores analizaron unas 30,000 secuencias de todo el mundo. Así, hallaron que la mayoría de lugares donde el virus original dominaba antes de marzo fueron eventualmente controlados por la versión mutada. Este cambio fue especialmente evidente en Estados Unidos: 96% de las primeras secuencias le pertenecían a la variante D, pero ya para finales de marzo, más de dos tercios de las secuencias portaban ahora el aminoácido G.

Los colaboradores de Korber en el Reino Unido también hallaron evidencia de que las personas con la variante G tenían más partículas virales en sus cuerpos. Aunque esta mayor carga viral no parecía enfermar más a las personas, podría explicar la rápida propagación de la variante G, escribieron los científicos. Las personas con más virus a esparcir son más propensas a infectar a otras.

Mientras tanto, el documento describe dos experimentos de laboratorio que confirman lo que Sanjana, Choe y otros han encontrado: la variante G era de tres a seis veces más infecciosa.

Una versión preliminar del informe de Los Álamos, el cual no incluía estos hallazgos de laboratorio, tuvo un intenso escrutinio cuando fue compartido en la primavera. Aunque los datos adicionales y la credibilidad de la revisión por pares hacen que el argumento sobre mayor transmisibilidad sea aún más fuerte, muchos científicos, incluido Korber, dicen que se necesita más investigación.

“Hay tantos sesgos establecidos en estos datos que no puedes controlar y que podrías ni saber que existen”, afirmó Andersen. En un momento en el que hasta 90% de las infecciones en Estados Unidos siguen sin detectarse y países con limitadas infraestructuras de salud pública están teniendo dificultades para atender el incremento de casos, la falta de datos significa que “no podemos responder todas las preguntas que queremos responder”.

Pardis Sabeti, bióloga informática de la Universidad de Harvard y el Instituto Broad, señaló que la amplia mayoría de genomas secuenciados vienen de Europa, donde surgió por primera vez la variante G, y Estados Unidos, donde las infecciones que se piensan fueron introducidas por viajeros provenientes de Europa se propagaron sin ser detectadas durante semanas antes de que el país entrara en cuarentena. Esto podría explicar al menos en parte por qué parece ser tan dominante.

El éxito de la mutación podría también deberse a un “efecto fundador”, dijo Sabeti. Al llegar a un lugar como el Norte de Italia —donde la amplia mayoría de infecciones secuenciadas son causadas por la variante G— consiguió presas fáciles en una población de mayor edad con poca preparación, y luego se propagó de forma involuntaria por todos lados.

Los científicos podrían ser capaces de descartar estas explicaciones alternativas con análisis estadísticos más rigurosos o un experimento controlado en una población animal. A medida que se siguen acumulando los estudios sobre la mutación D614G, los investigadores están empezando a convencerse de su importancia.

“Creo que poco a poco estamos empezando a llegar a un consenso”, dijo Judd Hultquist, virólogo de la Universidad Northwestern.

Resolver el misterio de la mutación D614G no hará mucha diferencia en el corto plazo, afirmó Andersen. “No fuimos capaces de lidiar con el D”, dijo. “Si el G se transmite incluso mejor, no vamos a ser capaces de lidiar con ese”.

Sin embargo, sigue siendo fundamental entender cómo el genoma influye en el comportamiento del virus, dicen los científicos. Identificar nuevas mutaciones le permite a los investigadores rastrear su propagación. Conocer qué genes afectan la manera en que el virus se transmite le permite a las autoridades sanitarias adaptar sus esfuerzos para contenerlo. Una vez que los tratamientos y las vacunas sean distribuidas a gran escala, tener una comprensión básica del genoma ayudará a identificar el momento en el que la resistencia a los medicamentos comience a evolucionar.

“Comprender como están sucediendo las transmisiones no será una varita mágica, pero sí nos ayudará a tener una mejor respuesta”, dijo Sabeti. “Esta es una carrera contra el tiempo”.

FUENTE: https://www.washingtonpost.com/es/post-opinion/2020/07/09/coronavirus-mutation-science/?arc404=true&utm_campaign=wp_post_opinion&utm_medium=email&utm_source=newsletter&wpisrc=nl_postopinion

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